公司總機:0755-83549661
產品熱線:400-0755-403
案例展示
  • 聯系我們

    contact us

  • 公司總機:
    0755-8354-9661

  • 產品熱線:
    400-0755-403

  • 郵箱:
    info@e-zheng.com

  • 地址:
    深圳市寶安區新安街道興東社區67區隆昌路8號飛揚科技創新園A棟510

    MORE+
采用荷蘭Chemtrix 微通道反應器和微通道固定床反應器實現九步連續流合成奧司他韋 2022-01-07

摘要

納爾遜·曼德拉大學的C·R·薩甘迪拉瓦茨申請的CN 113677658 A發明:生產奧司他韋的流動合成方法提供了由莽草酸生產奧司他韋及其藥學上可接受的鹽的流動合成方法,特別地但不排他地提供了在九步流動合成中由莽草酸生產磷酸奧司他韋的流動合成方法,該方法與已知方法相比提供了更優的反應時間和產物產率。在九步流動合成中由莽草酸生產磷酸奧司他韋的流動合成方法中涉及酯化、疊氮化、氮丙啶化、開環、?;斑€原等多種類型的反應。


除第2,8,9三步反應因成鹽生成固體產物需要超聲加速移動外,其余六步均可以用荷蘭ChemtrixLabtrix微通道反應器實現連續操作。相對于傳統的批次反應,反應時間,轉化率,選擇性都大幅度提高,而且還為傳統的危險反應如疊氮化反應批次操作時不能高溫處理,但使用荷蘭ChemtrixLabtrix微通道反應器可以在高溫190℃安全操作。磷酸奧司他韋的流動合成案例充分體現了流動合成的可行性,安全,高效,高轉化率等優點,給相似的工藝提供了充分的可行性驗證,也為后續的生產放大提供了重要參考。


景技術

流感是一種嚴重的呼吸系統病毒感染,由于每年的流行和可預測的大流行而導致顯著的發病率和死亡率。僅在美國,每年就記錄200000人住院和36000人死亡。此外,該病毒每年影響約20%的世界人口,導致約500000人死亡。磷酸奧司他韋是被稱為神經氨酸酶抑制劑(NAI)的一類化合物中的一種化合物,用于治療和預防流感。它對由甲型流感病毒和乙型流感病毒引起的流感有效?,F有技術中描述了許多制備磷酸奧司他韋的方法和合成路線。然而,用于生產這些化合物的現有合成方法基本上基于標準的攪拌分批反應器型方法(stirred batch reactor type process),其中使用大量有機溶劑。


此外,大多數已知方法要么采用疊氮化物化學,要么采用保護基團化學,這兩者特別是在分批方法中都引入了固有的限制。疊氮化物化學因為其危險和高度放熱的性質而引起許多安全問題,這在工業規模上變得甚至更加明顯。由于這些固有的危險,過程化學家在可以用于最大化反應效率和反應產率的反應參數方面受到限制。另一方面,保護基團化學通常會增加反應時間同時降低總產率,從而增加最終產物成本。


最近稱為流動化學的微型反應器技術(MRT)是一種新興技術,其使得研究和開發人員能夠利用連續流動快速篩選反應,從而確定適合在生產水平上使用的反應條件。此外,除了使用傳統的反應方法以外,與使用小反應器體積相關的固有安全性使得使用者能夠采用以前認為在生產環境中使用過于危險的反應條件;如極端的反應條件或使用/生成危險化合物。因此,通過使用該技術增加了化學家可用的反應類型。


此外,在磷酸奧司他韋的情況下,連續流動合成可能提供一種足夠有效的技術,使得能夠在大流行的情況下特別是在發展中國家實現快速本地制造。納爾遜·曼德拉大學的C·R·薩甘迪拉瓦茨申請的CN 113677658 A發明:生產奧司他韋力圖通過提供用于生產奧司他韋的新型流動化學方法,來解決現有技術的一些缺點。


流動反應器

2.1 Labtrix微通道反應器(品牌:荷蘭Chemtrix)

Labtrix微通道反應器(品牌:荷蘭Chemtrix)是一種手動操作的即插即用連續流動反應器系統,用于在微型反應器內進行快速反應篩選和方法優化。該系統具有模塊化設置,其便于更換組件以增加化學兼容性、進料管線數量或反應器類型或體積。它可以用于在-20℃195℃的溫度范圍和20bar的最大操作壓力下使用非常少的試劑進行反應。該系統主要由Labtrix啟動單元、熱控制器、注射泵、注射器、管道和配件組成。


啟動單元容納微型反應器。它可以加熱或冷卻至介于-20℃+195℃之間的溫度,由熱控制器控制。裝有玻璃氣密性Leur鎖注射器的注射器泵將試劑計量至微型反應器中。該系統有十二種不同的可互換玻璃微型反應器類型,其體積和設計各不相同。這些玻璃反應器根據其設計和混合模式分為三個不同的類別。T?混合反應器、SOR-混合反應器和催化劑反應器是所述三個不同的類別。

微通道反應器(品牌:荷蘭Chemtrix 型號:Labtrix Start

2.2 微通道固定床反應器系統

[0086] 該系統由帶有增強PEEK可調端接頭的10mm i .d .×100mm Omnifit玻璃柱組成。使用PTFE(0 .8mm ID)將柱反應器連接至HPLC泵,并從反應器連接至收集容器。使用流速范圍為0 .00-10 .00ml/min的蠕動HPLC泵系列III(10ml泵頭),將液體試劑計量通過裝有10bar

背壓調節器的固定床反應器。一正科技微通道固定床反應器

一正科技微通道固定床反應器

2.3 超聲處理PTFE盤管反應器(Coil Reactor)系統

超聲處理PTFE盤管反應器(Coil Reactor)系統該系統由裝有兩個裝有試劑的10ml SGE玻璃注射器的Chemyx注射泵組成。將兩股試劑流泵入T-混合(Omnifit labware,孔徑:8 .0mm ID,0 .5-4mm OD) ,其連接至0 .8mlPTFE盤管反應器(0 .8mm ID,1 .6ml管長),下游有產物收集瓶。將T-混合器和PTFE盤管反應器放入溫度控制的超聲水浴中。EINS SCI專業超聲波浴(40kHz)用于超聲處理。


連續流反應過程


1 用于生產磷酸奧司他韋的連續流動合成方法的優化合成路線示例


3.1 反應1:莽草酸8的連續流動酯化


莽草酸8的酯化是合成(-)-磷酸奧司他韋的第一步(方案1)。研究了各種酯化條件以優化Chemtrix Labtrix微通道反應器和填充床柱流動系統中的酯化反應。分別在Chemitrix Labtrix微反應器系統和固定床反應器中進行所有溶液相和固相酯化反應。Chemtrix Labtrix微反應器系統用于進行所有溶液相酯化的研究。該系統裝有19 .5μl玻璃反應器,用于在催化劑存在下優化莽草酸酯化。


亞硫酰氯、草酰氯、亞硫酰氯/DMF、草酰氯/DMF、苯磺酸(BSA)和對甲苯磺酸(PTSA)是用于莽草酸酯化的研究的各種催化劑。兩個注射泵用于將試劑從兩個10ml SGE Luer鎖氣密玻璃注射器泵入裝有10bar背壓調節器的熱控制微型反應器系統中。莽草酸(0 .1M)和催化劑均溶解于乙醇中,并分別泵入流動系統。使用HPLC方法A收集和分析樣品。

1  Chemitrix Labtrix系統操作反應1的反應效果

酯化催化劑

反應當量比

反應溫度

停留時間

轉化率

SOCl2

1:1

140℃

8min

93%

(COCl)2

1:2

160

8min

99%

BSA

10:1

190

20min

94%

PTSA

10:1

190

40min

96%

備注:

1.反應當量比為草莽酸:催化劑 2.批次反應時間3h


為了避免生成大量的酸廢物,研究了在連續流動系統中使用固體酸催化劑Amberlyst 15與乙醇進行莽草酸酯化。裝有固體催化劑的微通道固定床反應器用于所有固相酯化研究(方案2)。

10mm ID x 100mm 玻璃柱內填充Amberlyst 15Amberlyst(3cm床高,2 .4反應器體積)。對柱反應器進行熱控制,并使用10bar背壓調節器對系統加壓。使用蠕動HPLC泵將莽草酸的乙醇溶液(0 .1M)泵入加熱的填充床中。使用HPLC方法A收集和分析樣品。在干燥的Amberlyst 15作為莽草酸酯化催化劑的存在下,莽草酸轉化率隨著溫度和停留時間的增加而增加。


在實驗設置中,發現最佳條件是140℃8min停留時間,以得到92%的莽草酸轉化率。這與使用SOCl2進行莽草酸酯化的最佳條件(93%,140℃8min停留時間)相比更有利。此外,從健康、環境和安全的角度來看,Amberlyst 15程序比危險的SOCl2程序更受歡迎。作為額外的優勢,可以在反應結束時去除Amberlyst 15,并再生以供進一步使用。


3.2 反應2:莽草酸乙酯39的連續流動甲磺酸化

由于在反應過程中MsClTEA之間形成的銨鹽沉淀,在玻璃微通道反應器荷蘭Chemtrix,型號:Labtrix SOR3227芯片(19 .5μL)反應器,(300μm通道寬度,120μm通道深度)中,0 .8mm更大通道直徑的玻璃反應器,簡單PTFE盤管反應器(1mm ID)進行實驗,即使在非常低的濃度下,反應器都會出現堵塞的問題。


但在超聲處理下的0 .8ml PTFE盤管反應器(0 .8mm ID,1 .6m管長) (方案4)不會發生堵塞問題。超聲處理看來有助于銨鹽沉淀的移動,從而避免了反應器堵塞。因此,這一發展使得我們能夠研究不同的反應參數并最終優化反應。然而,可以設想當反應擴大到工業規模時可能不需要超聲處理。。

使用超聲處理下的0 .8ml PTFE盤管反應器(0 .8mm ID,1 .6m管長)優化莽草酸乙酯39的甲磺酸化,以得到三甲磺酸酯40。將莽草酸乙酯39(0 .2M)在乙酸乙酯中與甲磺酰氯(0 .9M,4 .5當量)預混合,以制備第一溶液。莽草酸乙酯39不易溶于乙酸乙酯。因此,首先將其溶解于熱乙酸乙酯中,再冷卻,然后與甲磺酰氯預混合。


通過將有機堿溶解于乙酸乙酯中來制備第二溶液。篩選了以下的堿:三乙胺(TEA)、咪唑、1 ,8-二氮雜雙環[5 .4 .0]十一碳-7-(DBU)、1 ,4-二氮雜雙環[2 .2 .2]辛烷(DABCO)和三己胺(THA)。首先通過PTFE注射式過濾器(0 .45μl孔徑)過濾收集的樣品,以去除反應過程中形成的銨鹽,然后使用HPLC方法B進行分析。


由于停留時間和反應溫度的增加導致不顯著的莽草酸乙酯轉化率,因此研究了增加堿(TEA)濃度的影響。這些實驗在室溫、12s停留時間下使用莽草酸乙酯(0 .2M,1當量)、MsCl(1 .5當量),同時改變TEA濃度。這些實驗的結果示于圖2。從圖2可以看出,莽草酸乙酯轉化率隨著堿(TEA)濃度的增加而增加。


發現最佳條件是在室溫和12s停留時間下使用莽草酸乙酯(0 .2M)、MsCl(0 .9M,有效1 .5當量)、TEA(3M,15當量),以100%的轉化率得到所需的甲磺酸酯。觀察結果表明,反應甚至可以在比12s短得多的停留時間下進行。然而,由于可用的注射泵的限制,難以全面研究較低的停留時間。據報道,在低溫優選在0℃,在三乙胺(TEA)作為堿存在下,使用MsCl以分批式反應進行莽草酸乙酯39的甲磺酸酯化,進行約24小時。

2 反應2轉化率與TEA濃度關系圖

3 反應2中使用不同催化劑的轉化效率


從圖3可以看出,在研究的堿中TEA轉化率最高,而DABCO表現最差。除了DABCO,所有研究的堿都給出了與TEA相當的結果。仍然存在銨鹽沉淀問題。然而,觀察到使用DBU和咪唑時沉淀較輕。有趣的是,使用THA得到了澄清溶液。不存在沉淀可以歸因于(THA)疏水性的增加,由于與TEA相比鏈長增加,使得所形成的銨鹽可溶于反應溶劑乙酸乙酯中。


3.3 反應3(3R ,4S ,5R)-3 ,4 ,5--O-甲磺酰莽草酸乙酯40的連續流動疊氮化

通過使用不同的疊氮化試劑和條件,將烯丙基C-3位置的OMs基團立體選擇性和區域選擇性親核取代為疊氮基(方案5)。

在各種疊氮化劑的存在下,采用玻璃微通道反應器荷蘭Chemtrix,型號:Labtrix SOR3227芯片(19 .5μL)反應器,以優化甲磺酰莽草酸酯40的烯丙基C-3位置的OMs基團的疊氮化(方案6)。疊氮化鈉(NaN3)、疊氮磷酸二苯酯(DPPA)、疊氮化三甲基甲硅烷(TMSA)和疊氮化四丁基銨(TBAA)是該系統中研究的各種疊氮化劑。必要時使用HCl水溶液(0 .11M,1 .1當量)在流動反應器內淬滅反應。使用HPLC方法A收集和分析樣品。


1 .1當量的NaN3、50℃12s停留時間,得到向所需的疊氮化物41的完全轉化。盡管如先前報道的,高溫、長反應時間和堿度不利于對分批的所需的疊氮化物41的選擇性,但從我們的實驗中可以明顯看出,使用微型反應器顯著提高選擇性,更大幅減少反應時間。與所有公開的文獻程序相反,使用我們的程序不生產副產物。


3.4 反應4(3S ,4R ,5R)-3-疊氮基-4 ,5-(甲磺酰氧基)環己-1-烯羧酸乙酯41的連續流動氮丙啶化

Chemtrix Labtrix微通道反應器(方案9)中進行疊氮化物41的連續流動氮丙啶化。采用玻璃微通道反應器荷蘭Chemtrix,型號:Labtrix SOR3227芯片(19 .5μL,以優化使用亞磷酸三烷基酯的疊氮莽草酸酯41的氮丙啶化反應。亞磷酸三乙酯和磷酸三甲酯是研究的兩種亞磷酸烷基酯。分別使用兩個注射泵,將疊氮莽草酸酯的無水乙腈溶液(0 .1M)和亞磷酸三烷基酯的無水乙腈溶液(0 .11M ,1 .1當量)從兩個10ml SGE Luer鎖氣密玻璃注射器泵入裝有10bar背壓調節器的熱控微型反應器系統中(方案9)。使用HPLC方法A收集和分析樣品。


(EtO)3P(MeO)3P (0 .11M,1 .1當量)處理疊氮化物41 (0 .1M)的乙腈溶液,以得到氮丙啶42,結果表明,氮丙啶的形成隨著溫度和停留時間的增加而增加,在大約190℃3s停留時間下,使用(EtO)3P(MeO)3P分別形成了93%和98%的氮丙啶42。重要的是,此發明中的系統和方法允許高溫疊氮化物化學,微型反應器允許在非常高的溫度下安全地探詢潛在的爆炸性疊氮化物化學,與先前報道的5小時分批反應相比反應非常迅速。


3.5 反應5(3R ,4S ,5R)-4-(二乙氧基磷酰氨基)-5-甲磺酰氧基-3-(-3-基氧基)環己-1?烯羧酸乙酯43的連續流動合成


在連續流動系統中,氮丙啶423-戊醇和路易斯催化劑三氟化硼乙醚絡合物在烯丙基位置進行區域和立體選擇性開環(方案10)。

采用玻璃微通道反應器荷蘭Chemtrix,型號:Labtrix SOR3227芯片(19 .5μL,以優化用3-戊醇和三氟化硼乙醚絡合物的氮丙啶42開環(方案11)。分別使用兩個注射泵,將乙腈/3-戊醇(50:50)中的氮丙啶42(0 .1M)和三氟化硼乙醚絡合物(0 .15M ,1 .5當量)的乙腈/3-戊醇(50:50)溶液從兩個10ml SGE Luer鎖氣密玻璃注射器泵入裝有10bar背壓調節器的熱控微型反應器系統中。使用HPLC方法A收集和分析樣品。


由氮丙啶423-戊醚43的轉化率隨著停留時間和溫度的增加而增加。溫度升高導致轉化率顯著提高。在12s停留時間下,在25℃100℃分別實現3-戊醚43產率66%和100%。發現優選的條件是約100℃12s停留時間,以得到向3-戊醚43的完全轉化。


3.6 反應6(3R ,4S ,5R)-4-乙酰氨基-5-甲磺酰氧基-3-(-3-基氧基)環己-1-烯羧酸乙酯44的連續流動合成


通過用硫酸裂解N-P鍵,然后在弱堿性條件下乙?;?,實現了3-戊醚43的乙?;?/span>(方案12)。

通過用乙腈中的H2SO4(0 .8M,8當量)處理乙腈中的3-戊醚43(0 .1M),在第一熱控反應器中原位形成中間體43a。在第二熱控反應器中用NaOH(1 .62M,16 .2當量),然后用乙酸酐(1 .6當量)處理原位形成的中間體43a,以得到乙酰胺44。這種用于多級連續流動系統的系統裝有10bar的背壓調節器。使用HPLC方法A收集和分析樣品。


3-戊醚43向化合物43a的轉化率隨著溫度和停留時間的增加而增加,連續流動N-P鍵斷裂的優選條件是約170℃3s停留時間,使用H2SO4(8當量)以得到化合物43a的完全轉化。通過隨后在弱堿性條件下用Ac2O處理原位形成的化合物43a,以在連續流動系統中得到乙酰胺44,來完成3-戊醚43的乙?;?/span>(方案13),在室溫用NaOH水溶液(0 .8M,16 .2當量)、再用Ac2O(0 .8M,1 .6當量)處理化合物43a,30s總停留時間得到93%的乙酰胺44,超過30s停留時間轉化率沒有提高。


3.7 反應7(3R ,4S ,5S)-5-疊氮基-4-乙酰氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-環己-1-烯羧酸乙酯32的連續流動合成

用合適的疊氮化劑處理乙酰胺44,以得到疊氮化物32。乙酰胺44上的C-5OMs基團被N3基團親核取代(方案14)。

使用裝有19 .5μl玻璃反應器的ChemtrixLabtrix啟動連續流動系統,以優化乙酰胺44C-5疊氮化(方案15)。分別使用兩個注射泵,將乙腈中的乙酰胺44(0 .1M)和適當溶劑中的疊氮化劑(0 .3M,3當量)從兩個10ml SGE Luer鎖氣密玻璃注射器泵入裝有10bar背壓調節器的熱控微型反應器系統中。研究了NaN3、TBAA、DPPATMSA的使用。使用HPLC方法A收集和分析樣品。


疊氮化物32的形成是溫度和停留時間的函數。乙酰胺44向疊氮化物32的轉化率隨溫度升高而增加。在45s停留時間下,向疊氮化物32的轉化率在80℃190℃分別為55%和100%。發現優選的條件是約190℃、45s停留時間,以得到疊氮化物32的完全轉化。


19 .5μl玻璃微型反應器中,為NaN3開發的優選條件(3當量、190℃45s)用于研究使用DPPA、TMSATBAA作為乙酰胺44的疊氮化劑。在這些實驗中,乙酰胺44DPPA、TMSATBAA作用下以不同的轉化率成功轉化為疊氮化物32??磥?,應用離子鍵合疊氮化物(NaN3TBAA)得到相似的轉化率(分別為100%和93),而共價鍵合疊氮化物(DPPATMSA)導致相對較低的轉化率(分別為84%和81)。


3.8 反應8:奧司他韋33的連續流動合成

使用超聲處理下的0 .8ml PTFE盤管反應器(0 .8mm ID,1 .6m管長) (方案17)來優化使用NaBH4CoCl2的疊氮化物32的還原,以得到奧司他韋。將疊氮化物32(0 .15M)與乙醇中的CoCl2(0 .1當量)和水中的NaBH4(0 .30M,2當量)的混合物(pH8)泵送通過連續流動系統,以得到奧司他韋33。首先通過PTFE注射式過濾器(0 .45μl孔徑)過濾收集的樣品,以去除反應中形成的硼化鈷沉淀,然后使用HPLC方法A進行分析。


向奧司他韋33的轉化率隨著停留時間的增加而增加。出人意料地發現,在僅1s5s停留時間下,向奧司他韋33的轉化率分別為81%和96%。發現優選的條件是大約室溫和大約5s停留時間,以得到奧司他韋33(96)。


3.9 反應9:磷酸奧司他韋3的連續流動合成


在連續流動系統中用H2PO4處理奧司他韋33,以得到磷酸奧司他韋3(方案18)。

在連續流動系統中,使用超聲處理下的0 .8ml PTFE盤管反應器(0 .8mm ID,1 .6m管長)來優化用H2PO4處理奧司他韋33,得到磷酸奧司他韋3。將乙醇中的奧司他韋33(0 .1M)和乙醇中的H2PO4 (0 .12M,1 .2當量)泵送通過熱控連續流動系統,以得到磷酸奧司他韋。使用HPLC方法A收集和分析樣品。


50℃、在超聲處理下的0 .8ml PTFE盤管反應器(0 .8mm ID,1 .6m管長)中,用乙醇中的H2PO4 (0 .12M,1 .2當量)在不同停留時間下處理乙醇中的奧司他韋33(0 .1M)以進行優化。向磷酸奧司他韋3的轉化率隨著停留時間的增加而增加。優選的條件是約50℃60s留時間,以得到磷酸奧司他韋3(98%,HPLC),這是對任何先前報道的反應的顯著改進。


結論

在九步流動合成中由莽草酸生產磷酸奧司他韋的流動合成方法中涉及酯化、疊氮化、氮丙啶化、開環、?;斑€原等多種類型的反應,除第2,8,9三步反應因成鹽生成固體產物需要超聲加速移動外,其余六步均可以用Chemtrixlabtrix微通道反應器實現連續操作。另外,相對于傳統的批次反應,反應時間,轉化率,選擇性都大幅度提高。


而且還為傳統的危險反應如疊氮化反應批次操作時不能高溫處理,但使用Chemtrixlabtrix微通道反應器可以在高溫190℃安全操作,詳見表2。磷酸奧司他韋的流動合成案例充分體現了流動合成的可行性,安全,高效,高轉化率等優點,給相似的工藝提供了充分的可行性驗證,也為后續的生產放大提供了重要參考。


反應步驟

反應類型

流動反應效果

釜式反應現狀

反應溫度

反應時間

轉化率

反應1

酯化

140℃

8min

93%

反應時間長,3h

反應2

酯化

室溫

12s

100%

0℃,反應時間長2-4h反應

反應3

疊氮化

50℃

12s

100%

危險,不能高溫操作,反應時間長,選擇性低

反應4

氮丙啶化

190℃

3s

93%

危險,不能高溫操作,反應時間5h

反應5

開環

100℃

12s

100%

轉化率低

反應6

N-P鍵斷裂/?;?/span>

170℃/室溫

6s/30s

100%/93%

轉化率低

反應7

疊氮化

190℃

45s

100%

危險,不能高溫操作,

反應8

還原

室溫

5s

96%

黑色沉淀,轉化率低

反應9

磷酸化

50℃

60s

98%

反應時間長,轉化率低


專利原文

1】生產奧司他韋的流動合成方法,C·R·薩甘迪拉P·瓦茨,納爾遜·曼德拉大學,CN 113677658 A


【一正科技簡介】

作為荷蘭Chemtrix微通道反應器(適合液液氣液快速反應),英國AM連續多級攪拌反應器(適合氣液固多相慢反應),瑞典SpinChem旋轉床反應器(酶催化,固定化酶,催化劑需要回收的反應),澳大利亞CSIRO催化劑固定化連續反應器(適合催化劑固定的連續流反應),比利時Creaflow光催化反應器(氣液固光催化反應),英國C-Tech電化學連續反應器,英國Nitech連續結晶器,德國CINC連續萃取分離器,英國AWL連續過濾器在中國區的獨家代理商和技術服務商,深圳市一正科技有限公司為廣大高校和企業提供連續合成、在線萃取、連續結晶、在線過濾干燥、在線分析等整套連續工藝解決方案。


公司與復旦大學、南京大學、中山大學、華東理工大學、南京工業大學、浙江工業大學、河北工業大學等高校研究機構合作成立微通道連續流化學聯合實驗室,致力于推動連續流工藝在有機合成、精細化工、制藥行業、能源材料、食品飲料等領域的應用,合作實驗室可以為客戶的傳統間歇釜式工藝在連續流工藝上的轉變提供工藝驗證、連續流工藝開發工作,促進制藥及精細化工企業由傳統間歇工藝向綠色、安全、快速、經濟的連續工藝轉變。


公司與荷蘭ChemtrixB.V.在浙江臺州、江蘇南京合作組建了連續流微通道工業化應用技術中心(以下簡稱“工業化技術中心”),旨在打造集連續流微通道工藝開發、中試試驗、工業化驗證、技術交流于一體的綜合性連續流微通道應用技術服務中心,以為廣大生物醫藥企業、化工類企業提供專業、完善的智能化連續流工藝整套系統解決方案及一流的技術服務方案。


公司網址:www.waleadeyemi.com

聯系電話:0755-83549661

產品熱線:400-0755-403


應用原文及附件請下載下方PDF文件: /include/upload/kind/file/20220107/20220107190354_0546.pdf

老熟妇乱子伦牲交视频欧美