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【河北工業大學案例】采用荷蘭Chemtrix玻璃微通道反應器Kiloflow光催化案例—2,6-二氯甲苯氧化溴化制備2,6-芐溴 2022-03-04

一:【背景介紹】

2,6-二氯芐溴是合成生物活性分子的重要中間體,如功能化[1,4]-噻嗪、4,6-二芳基嘧啶-2(1H)-酮和2-芐氧基苯甲酰胺(圖1)。1-3 2,6-二氯芐溴通常是由2,6-二氯甲苯與Br2在自由基引發劑存在下或在光照下進行芐基溴化反應得到的。4,5Br2進行芐基溴化存在一些缺點,每個Br2中都會有一個Br生成副產物HBr,導致Br的利用率很低;而且Br2的毒性和高蒸氣壓使其在運輸和儲存方面都存在危險。


6因此,開發了許多試劑和方案來替代Br2,以實現選擇性芐基溴化,如H2O2/HBr/NBS,7 BBr38 NBS/SiCl4,9還有各種氧化溴化體系,例如NaBrO3/NaHSO3,10 NaBrO3/KBr-/H+,11 KBr/Oxone,12 NaNO2/KBr/HCl13 HBr/H2O2。14-17其中最值得推薦的氧化溴化體系是HBr/H2O2,因為HBrH2O2的成本低,Br利用率為100%,H2O是唯一的副產物,這避免了其他氧化劑存在的一些環境問題。18

1. 2,6-二氯芐溴組成的生物活性物質


傳統上,氧化溴化反應是在間歇式反應器中進行的,14,17但是間歇式反應器存在許多缺點,例如光的輻射距離短,反應效率低,特別是在大規模生產時有爆炸的風險。近年來,隨著科學技術的發展,微通道反應器技術在化學轉化方面取得了重大進展。19-22與傳統的間歇式反應器相比,微通道反應器具有傳質和傳熱效率高、比表面積大、安全性高和操作性好等特點,不僅能精確控制反應條件,獲得高選擇性的目標產物,而且易于放大。


實際上,微通道反應器因其上述優點以及反應物更容易接觸到光的優勢,在光催化化學領域得到了廣泛的應用,包括光氧化催化、23 β-二羰基化合物、24丙烯醛與糖基自由基的共軛加成、25雜環的三氟甲基化、26苯氧化制備苯酚27、光引發的芐基氯化28和脂環化合物氯化。29,30并且微型反應器31-34也被應用于光照下使用Br2HBr/H2O2進行的芐基溴化反應。另一方面,間歇式反應器中,原位生成的Br2會催化H2O2嚴重分解,而在微通道反應器中反應物的接觸時間較短,所以預計在微通道反應器中用HBr/H2O2進行的氧化溴化反應將會大大減少H2O2的分解。35


河北工業大學張月成教授課題組在荷蘭Chemtrix玻璃微通道反應器Kiloflow,光催化下,HBr為溴源,H2O2為氧化劑,2,6-二氯甲苯氧化芐基溴化反應制備2,6-二氯芐溴,此過程安全環保,經濟高效。并考察了反應溫度、反應物料摩爾比、停留時間、光強以及物料濃度等因素的影響,得到了2,6-二氯甲苯制備2,6-二氯芐溴的最佳反應條件。文章發表在ACS omega. 2022, 7, 5, 4624-4629 (https://doi.org/10.1021/acsomega.1c06737)。


二:【實驗部分】

2.1 實驗試劑和儀器

所有試劑均為分析級,直接使用,無需進一步純化。 2,6-二氯甲苯 (DCT)、1,2-二氯乙烷、過氧化氫水溶液 (H2O2, 30.0 wt.%) 和氫溴酸 (HBr, 47.0 wt.%) 由上海泰坦化學試劑合作公司提供。 去離子水是我們實驗室自己配制的。

在來自 Chemtrix B.V. (Echt, The Netherlands) Kiloflow 型連續流微通道反應器中進行光照射下2,6-二氯甲苯的氧化芐基溴化反應。光源由35W的光板和236W的燈帶組成,發出波長為435-445nm的藍光。通過將光板和光條放置在距離微通道反應器的玻璃反應板5mm處來照亮反應混合物。在配備有Shim-packVP-ODS C18柱的Shimadzu高效液相色譜儀(HPLC)上分析反應。


2.2 實驗過程

在一個典型的實驗中,將22.7g0.141mol2,6-二氯甲苯和73.0 mL1,2-二氯乙烷依次加入一個錐形瓶中,得到溶液A。在另一個錐形瓶中加入26.0 g 30.0wt.%的H2O2,然后加入75.2 mL去離子水稀釋,得到溶液B。然后,在第三個錐形瓶中加入40.0 g 47.0wt.%的HBr,然后加入75.1mL的去離子水稀釋,得到溶液C。


如圖2所示,溶液A、BC分別由三個10mL的進液泵輸送,溶液BC首先通過一個三通閥混合,并在第二個三通閥中與溶液A混合?;旌衔镒詈筮M入微通道反應器中,在給定的溫度和壓力下完成反應。反應液從反應器中流出,在冷阱中低溫淬滅(0℃)。在整個過程中,反應器的壓力由入口處的壓力表監測,并由出口處的背壓閥控制。

2. 光照射下的氧化溴化工藝流程


反應完成后,反應混合物用高效液相色譜進行分析。首先,用高效液相色譜法(HPLC)建立標準曲線,用于定量分析2,6-二氯甲苯、2,6-二氯芐溴和2,6-二氯苯甲酸。2,6-二氯甲苯的轉化率以及2,6-二氯芐溴和2,6-二氯苯甲酸的選擇性是用以下公式(1-3)計算的:


三:【實驗結果與討論】

3.1 溫度對反應的影響

對于在微通道反應器中,使用特定波長和強度的光照射2,6-二氯甲苯的氧化芐基溴化反應,反應溫度是影響反應的關鍵因素。因此首先研究了反應溫度對反應的影響。經測定,反應主要產物為2,6-二氯芐溴和2,6-二氯苯甲酸,沒有觀察到芳基取代產物,表明在該反應條件下,微通道反應器對芐基取代反應的選擇性很好。


如圖3所示,隨著溫度從30℃增加到70 ℃,2,6-二氯甲苯的轉化率從15.5%增加到67.8%,2,6-二氯芐溴的選擇性從68.7%增加到75.3%。隨著反應溫度在70℃以上的進一步提高,2,6-二氯甲苯的轉化率和2,6-二氯芐溴的選擇性都略有增加。同時,在所有情況下,2,6-二氯苯甲酸的選擇性幾乎保持在10.2%左右。

3.溫度對2,6-二氯甲苯氧化溴化反應的影響


反應條件:87W藍光,HBr:H2O2:2,6-二氯甲苯(摩爾比)=1.3:1.3:1;溶液A:15.0wt.%2,6-二氯甲苯(0.093 mol)溶于73.0 mL1,2-二氯乙烷,1.47 mL/min;溶液B:12.5wt.%HBr水溶液, 1.3 mL/min;溶液C: 5.76 wt.% H2O2 水溶液, 1.3 mL/min; 停留時間:5.82 min;反應壓力:0.8 MPa。

DCT:2,6-二氯甲苯

DCBB:2,6-二氯芐溴

DCBA2,6-二氯苯甲酸


3.2 HBrH2O2用量對反應的影響

接下來,作者研究了HBr: H2O2:2,6-二氯甲苯的摩爾比對芐基氧化溴化反應的影響。如圖4所示,2,6-二氯甲苯的轉化率隨著HBrH2O22,6-二氯甲苯摩爾比的增加而增加,在1.961.961時達到95.2%,但2,6-二氯芐溴的選擇性隨著HBrH2O22,6-二氯甲苯摩爾比的增加而降低;隨著其摩爾比的進一步增加,2,6-二氯甲苯的轉化率和2,6-二氯芐溴的選擇性都略有增加;2,6-二氯苯甲酸的選擇性隨著HBr: H2O2:2,6-二氯甲苯摩爾比的變化而略有變化,保持在10.4%左右。


為了在較低的HBrH2O2消耗量下獲得更高產量的2,6-二氯芐溴,最佳的HBrH2O22,6-二氯甲苯摩爾比被確定為1.51.51。在這種情況下,2,6-二氯甲苯的轉化率為76.1%,2,6-二氯芐溴的選擇性為73.8%。以上結果表明,在微通道反應器中用H2O2/HBr進行氧化溴化反應比在間歇式反應器中進行更有優勢,因為H2O2的消耗量更低。在間歇式反應器中進行類似的氧化溴化時,H2O2HBr的最佳摩爾比約為21。35

4. (HBr/H2O2): 2,6-二氯甲苯 (摩爾比)2,6-二氯甲苯氧化芐基溴化反應的影響


反應條件: 87 W 藍光 ;溶液A: 15.0 wt.% 2,6-二氯甲苯(0.093 mol) 溶于73.0 mL 1,2-二氯乙烷;溶液 B: 12.5 wt.% HBr水溶液; 溶液 C: 5.76 wt.% H2O2 水溶液; 停留時間:5.83 min;反應壓力:0.8 MPa; 反應溫度:70℃。

DCT:2,6-二氯甲苯

DCBB:2,6-二氯芐溴

DCBA2,6-二氯苯甲酸


3.3 停留時間對反應的影響

在微通道反應器中,反應的停留時間是影響反應的另一個關鍵因素,它也間接反映了光催化反應中光對反應物的照射時間。因此,在 70 HBr:H2O2:2,6-二氯甲苯摩爾比為 1.5:1.5:1 ,研究了停留時間對反應的影響。如圖 5 所示,2,6-二氯甲苯的轉化率最初隨著停留時間的增加而增加,在停留時間為5.88 min ,轉化率達到最大值 76.1%,然后隨著停留時間的延長而緩慢下降,直到停留時間達到 9.43 min時,轉化率急劇下降。


2,6-二氯甲苯轉化率在停留時間為9.43min以上時急劇下降,可能是因為在微通道反應器中,水相和有機相在較長停留時間下混合不均勻。 2,6-二氯芐溴的選擇性隨著停留時間的增加而緩慢增加,在停留時間為5.88 min時達到最大值73.8%,然后隨著停留時間的進一步延長而略有下降。與其他情況類似,2,6-二氯苯甲酸的選擇性隨停留時間略有變化,約為12.7%。因此,停留時間確定為 5.88 min。

5 停留時間對2,6-二氯甲苯氧化芐基溴化反應的影響


反應條件:87W藍光; HBr: H2O2:2,6-二氯甲苯(摩爾比)= 1.5:1.5:1;溶液A: 15.0 wt.% 2,6-二氯甲苯(0.093 mol) 溶于73.0 mL 1,2-二氯乙烷; 溶液B12.5wt.%HBr水溶液; 溶液C5.76wt.%H2O2水溶液;反應壓力:0.8 MPa;反應溫度:70 ℃。

DCT:2,6-二氯甲苯

DCBB:2,6-二氯芐溴

DCBA2,6-二氯苯甲酸


3.4 光照對反應的影響

從表 1 可以看出,2,6-二氯甲苯在黑暗中基本上沒有反應,并且在反應液中沒有檢測到2,6-二氯芐溴(表 1,條目 1)。 當打開光源 ,反應就發生了。 隨著光強度從 72W 增加到 87W,2,6-二氯甲苯的轉化率從 66.7% 增加到 76.1%,2,6-二氯芐溴選擇性從 76.2% 降低到 73.8%,但2,6-二氯苯甲酸選擇性從 9.5% 增加到 12.8%(表 1,條目 2 3 )。 隨著光照強度的進一步增加,2,6-二氯甲苯轉化率緩慢增加,但 2,6-二氯芐溴和2,6-二氯苯甲酸的選擇性均下降(表 1,條目 4),這可能是因為在過強的光強度下發生了其他副反應。 因此,確定光強為87W。


3.5 物料濃度的影響反應條件

HBr:H2O2:2,6-二氯甲苯 (molar ratio) = 1.5:1.5:1; 溶液A: 15.0 wt.% 2,6-二氯甲苯(0.093 mol) 溶于73.0 mL 1,2-二氯乙烷,1.37 mL/min; 溶液B12.5wt.%HBr水溶液,1.33mL/min; 溶液C5.76wt.%H2O2溶液,1.33mL/min;停留時間: 5.88 min; 反應壓力:0.8 MPa; 反應溫度:70.HBr: H2O2:2,6-二氯甲苯摩爾比=1.5:1.5:1、停留時間為5.88 min、光照強度為87 W的條件下,考察了物料濃度對反應的影響。


如圖6所示,橫坐標2,6-二氯甲苯濃度為基準,隨著2,6-二氯甲苯濃度從11.0wt.%增加到 21.0wt.%,2,6-二氯甲苯的轉化率從49.8%增加到 98.1%,然后隨著物料濃度的進一步增加,轉化率緩慢增加??傮w而言,2,6-二氯芐溴的選擇性隨著物料濃度的增加呈現先升高后降低的趨勢,在2,6-二氯甲苯濃度為21.0 wt.%時達到最大值93.2%。此外,隨著物料濃度的增加,2,6-二氯苯甲酸的選擇性呈現逐漸下降的趨勢。當2,6-二氯甲苯濃度為21.0wt.%時,2,6-二氯芐溴產率最高,為91.4%。

6 物料濃度對2,6-二氯甲苯氧化芐基溴化反應的影響


反應條件: 87W藍光; HBr: H2O2:2,6-二氯甲苯(摩爾比)= 1.5:1.5:1; 溶液A2,6-二氯甲苯溶于1, 2-二氯乙烷,1.37 mL/min; 溶液BHBr水溶液,1.33 mL/min; 溶液CH2O2水溶液,1.33 mL/min; 停留時間5.88min;反應壓力0.8 MPa; 反應溫度70。

DCT:2,6-二氯甲苯

DCBB:2,6-二氯芐溴

DCBA2,6-二氯苯甲酸


3.6 H2O2HBr摩爾比的影響

優化H2O2/HBr的摩爾比對提高H2O2Br的利用效率具有重要意義。 在2,6-二氯甲苯、HBr H2O2 濃度分別為21.0wt.%、16.3wt.%7.7wt.% 以及2,6-二氯甲苯與H2O21:1.5 的情況下進行的。 如圖7所示,隨著H2O2HBr的摩爾比從1.5:1.5增加到1.5:1.4,2,6-二氯甲苯的轉化率和2,6-二氯芐溴的選擇性均略有下降,并且隨著H2O2 HBr 的摩爾比的進一步增加呈下降趨勢。 然而,在H2O2HBr的摩爾比為1.5:1.4時,Br的最大利用效率為62.5%。因此,H2O2HBr的最佳摩爾比為1.5:1.4。

7. H2O2/HBr摩爾比對2,6-二氯甲苯氧化芐基溴化反應的影響


反應條件: 87 W 藍光; 2,6-二氯甲苯:H2O2 (摩爾比) = 1:1.5; 溶液 A: 21.0 wt.%2,6-二氯甲苯 (0.141 mol)溶于73.0mL 1,2-二氯乙烷; 溶液B: 16.3 wt.% HBr水溶液; 溶液C: 7.1 wt.% H2O2水溶液; 停留時間:5.88 min; 反應壓力0.8 MPa;反應溫度70.

DCT:2,6-二氯甲苯

DCBB:2,6-二氯芐溴

DCBA2,6-二氯苯甲酸


基于以上實驗結果,得出了光照下微通道反應器中2,6-二氯甲苯氧化芐基溴化生成2,6-二氯芐溴的最佳工藝條件,即HBr: H2O2:2,6-二氯甲苯摩爾比為1.5:1.5:1,2,6-二氯甲苯、HBrH2O2濃度分別為 21.0 wt.%、16.3 wt.% 7.7 wt.%,停留時間 5.88 min,反應壓力 0.8 MPa,反應溫度 70,87 W 藍光。 在最佳條件下,2,6-二氯甲苯的轉化率為98.1%,2,6-二氯芐溴的選擇性為93.2%,收率為91.4%。


四:【結論】

H2O2為氧化劑,HBr為溴源,在光照下微通道反應器中進行了2,6-二氯甲苯氧化芐基溴化合成2,6-二氯芐溴,此工藝過程安全綠色。在最佳反應條件下,2,6-二氯甲苯的轉化率高達98.1%,2,6-二氯芐溴收率為91.4%。微通道反應器操作性強,反應物在其中更易獲得光照,這使反應得以高效進行。

【原文】ACS omega. 2022, 7, 5, 4624-4629 (https://doi.org/10.1021/acsomega.1c06737)

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【一正科技簡介】

作為荷蘭Chemtrix微通道反應器(適合液液氣液快速反應),英國AM連續多級攪拌反應器(適合氣液固多相慢反應),瑞典SpinChem旋轉床反應器(酶催化,固定化酶,催化劑需要回收的反應),澳大利亞CSIRO催化劑固定化連續反應器(適合催化劑固定的連續流反應),比利時Creaflow光催化反應器(氣液固光催化反應),英國C-Tech電化學連續反應器,英國Nitech連續結晶器,德國CINC連續萃取分離器,英國AWL連續過濾器在中國區的獨家代理商和技術服務商,深圳市一正科技有限公司為廣大高校和企業提供連續合成、在線萃取、連續結晶、在線過濾干燥、在線分析等整套連續工藝解決方案。


公司與復旦大學、南京大學、中山大學、華東理工大學、南京工業大學、浙江工業大學、河北工業大學等高校研究機構合作成立微通道連續流化學聯合實驗室,致力于推動連續流工藝在有機合成、精細化工、制藥行業、能源材料、食品飲料等領域的應用,合作實驗室可以為客戶的傳統間歇釜式工藝在連續流工藝上的轉變提供工藝驗證、連續流工藝開發工作,促進制藥及精細化工企業由傳統間歇工藝向綠色、安全、快速、經濟的連續工藝轉變。


公司與荷蘭ChemtrixB.V.在浙江臺州、江蘇南京合作組建了連續流微通道工業化應用技術中心(以下簡稱“工業化技術中心”),旨在打造集連續流微通道工藝開發、中試試驗、工業化驗證、技術交流于一體的綜合性連續流微通道應用技術服務中心,以為廣大生物醫藥企業、化工類企業提供專業、完善的智能化連續流工藝整套系統解決方案及一流的技術服務方案。


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