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【荷蘭格羅寧根大學案例】利用德國CINC連續離心萃取器實現兩相生物催化連續反應 2022-03-28

【背景介紹】

間歇生產是精細化學品制造的最新技術,因為使用的反應器針對不同的工藝表現出了多用性。然而,使用間歇反應器有一些巨大的缺陷:對于大批量生產,必須進行多次間歇運行,這常常導致不同批次間產品的質量和性能不穩定。


此外,生產率往往低于專用的連續反應器,而且因為其勞動密集型的特點,導致維修成本非常高。然而,連續工藝對此則表現出了巨大的優勢。此外,在小流量反應器中的連續生產對于使用或生產高毒性和/或爆炸性物質的反應非常有利。


基于這一分析,許多科研小組已經開始研究過程強化的概念,其目的是發展小型反應器或將反應器與分離相結合。這一領域最突出的研究無疑是微反應器的使用。Poechlauer和他的同事們最近報道了使用微結構反應器進行噸級的Ritter反應。


和田和吉田報道了微反應器中格里納德交換反應的中試規模生產。還有學者研究了酶作為催化劑在微反應器中的應用。Ley和Baxendale發表了一系列論文,描述了微反應器中的串聯反應,其中試劑以固定的形式存在。


連續流反應器中的串聯催化原理是一個非常有趣的問題。為了整體高效,每一級反應器中都要達到高轉化率。然而,并沒有多少反應其速度快到可以用在微反應器中,因為微反應器的停留時間通常只有幾秒。


此外,這些概念中的反應器并不總是容易放大到噸級。荷蘭格羅寧根大學的Gerard N. Kraai等學者使用實驗臺規模的德國CINC連續離心萃取器系統研究了化學和生物催化反應,取得了重要的成果。


該裝置是一種接觸式連續離心萃取器(CCS),只有實驗臺規模大小,用于油水分離(如清理溢油)、連續萃取發酵產物(如青霉素和苯丙氨酸)以及在原子廢物工業中用于提取和凈化放射性廢物。圖1展示了CCS的結構示意圖。該裝置實質上是一臺離心機。


在轉子外部與外殼體內部的小環形混合區引入了不互溶的液液兩相。在這里,兩相之間發生了非常高效且快速的混合,非常有利于兩相催化反應。而后分散相被吸進離心機,在那里兩相逐步但非常有效地分離,同時向上移動,之后通過不同的出口離開設備。

圖1


之前還沒有報道使用CCS作為化學反應器。此離心機可以用于在間歇模式下連續地從蔗糖的酶轉化過程中分離出聚合產物(右旋糖酐)。在液液兩相(催化)反應中使用CCS具有潛在的吸引力。在這種情況中,環形區域作為反應器,離心機作為液液分離器。de Bellefon和Claus等學者報道了流動裝置中的兩相催化,但沒有完整的相分離。


Ryu和他的同事報道了一個微反應器中的兩相Heck反應,其中含有鈀催化劑的相是離子液體。在這種情況下,催化劑的分離和回收是完全結合的。通過連接一系列這樣的設備,使用不同類型催化劑的串聯催化在原則上是可能的,如圖2所示。

圖2


【實驗過程】

作者測試了CCS對葵花油連續生產生物柴油的效率。該反應是典型的液液催化反應。在高溫(60℃)下,以葵花油和6倍摩爾過量的甲醇為實驗對象,使用堿性催化劑(NaOMe,1% w/w相對于葵花油)。CCS配備了加熱套,以確保等溫條件??ㄓ捅活A熱到60℃,并以12.6 mL/min的流速泵入CCS的一個入口。


然后以3.1 mL/min的流速將MeOH中的NaOMe溶液泵入另一個入口。約40分鐘后,體系達到穩定狀態,含有部分殘留葵花油的脂肪酸甲酯(FAME)以輕相形式析出,而重相為MeOH中的甘油溶液。調節不同的離心速度,在這些條件下FAME的收率最高可達到96%(圖3)。

圖3


轉速為30 Hz時轉化率達到最大值。以更高速度旋轉的離心機在分離時所增加的功率會導致發生反應的混合相體積減?。▓D4)。當離心機轉速降低時,混合過程的效率降低,導致分散相液滴的平均尺寸增大,從而降低傳質速率和轉化率。

圖4


利用所確定的最佳工藝條件,以61 kg/m3· min的產率生產生物柴油,比典型間歇法42 kg/m3· min的產率更高。此外,目前的工藝效率更高,因為沒有單獨的分離步驟,可以省去不同批次之間的反應器清洗步驟。接下來,作者研究了用CCS進行酶催化轉化的潛力。大多數酶在水環境中功能最佳,因此是在CCS中測試的理想催化劑。


由于酶很容易受到剪切力的破壞,因此采用低混合底板的CCS。該底板與離心機周圍的保護筒連接,從而避免了進入的液體與旋轉離心機直接接觸。以油酸和1-丁醇為模型反應,研究了Rhizomucor miehei脂肪酶催化油酸與1-丁醇的酯化反應(Scheme 1)。



脂肪酶催化油酸和乙醇的反應已經為人所知,但作者發現用1-丁醇代替乙醇所得到的轉化率要高得多。另外,作者還介紹了用青霉菌coryophilum的粗提取物在膠束體系中將丁醇和油酸酯化的方法。在間歇模式下,盡管存在大量過剩的水,這個反應仍然完全轉化。


據推測,該反應是由反應物的親脂性引起的。在第1組系列實驗中,使用了一種有機相,組成為庚烷中油酸(0.6 mol/L)和1-丁醇(0.9 mol/L)的混合物。水相由在pH=5.6的磷酸鹽緩沖液中的R. miehei脂肪酶(1 g/L)溶液組成。


作者首先研究了兩相流量和離心機轉速對轉化率的影響(圖5)。在這些條件下,作者發現轉速為40 Hz,兩相流量均為6 mL/min時達到了最高的穩態轉化率(70%)。轉化率顯示了與每相流量相關的一個明顯的最大值。在較低的流速下,CCS中以混合相為代價進行了更有效的相分離。


其效果可與高轉速相媲美。在較高的流速下,CCS中的停留時間過短,也會導致轉化率降低。在這種特殊情況下,每相的最佳流速為6mL/min。與生物柴油的情況相似,離心機轉速對油酸的轉化率有著較大的影響,最優值為40 Hz。

圖5

使用上述確定的最佳條件,在較高的酶負荷下(3.0而非1.0 g/L)進行脂肪酶催化酯化反應(圖6)。大約2小時后,轉化率變得相當穩定并在78~87%之間波動,平均82%,重復性良好。

圖6


在之前的實驗中,酶溶液均為單次使用。為了提高酶的循環次數,作者進行了酶溶液連續循環和有機相部分循環的實驗。有機相回收率為90%,油酸轉化為油酸丁酯的轉化率接近80%(圖7),反應器在此模式下運行了13h,每克酶可產生486 g油酸丁酯。


雖然隨著時間的推移轉化率會有所下降,但考慮到離心機的高速運轉,可以認為酶在這段時間內保持了顯著的穩定性。酶的穩定性仍然是未來發展的關鍵問題。圖7中觀察到的催化劑失活可能有許多不同的原因:最有可能的假設是,作為酶抑制劑的有機組分在水相中積累。這一假設目前正在求證中。

圖7


【實驗結論】

1.在實驗臺規模大小的德國CINC連續離心萃取器中進行連續的化學和生物催化轉化是可能的,也是非常有利的;
2.即使在目前可以放在通風柜里的低成本設備中,也有可能在幾天內生產100 kg的化學品;
3. CINC連續離心萃取器為已經成熟商業化的連續反應分離器,具備很好的規范性和通用性。隨著CCS大規模投入市場,利用兩相催化連續生產噸級精細化工產品的前景將變   得十分廣闊。


【案例原文】

2008年發表在《Angewandte Chemie》雜質上(Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 3905 –3908)。

附件/include/upload/kind/file/20220328/20220328160004_9606.pdf


【公司簡介】

深圳市一正科技有限公司,作為荷蘭Chemtrix公司(微通道反應器)、英國AM公司連續多級攪拌反應器、英國Autichem催化加氫系統、Creaflow連續流光化學反應器、瑞典Spinchem公司等在中國區的獨家代理商和技術服務商,為廣大高校和企業提供連續合成、在線萃取、連續結晶、在線過濾干燥、在線分析等整套連續工藝解決方案。


公司與復旦大學、南京大學、中山大學、華東理工大學、南京工業大學、浙江工業大學、河北工業大學等高校研究機構合作成立微通道連續流化學聯合實驗室,致力于推動連續流工藝在有機合成、精細化工、制藥行業、能源材料、食品飲料等領域的應用,合作實驗室可以為客戶的傳統間歇釜式工藝在連續流工藝上的轉變提供工藝驗證、連續流工藝開發工作,促進制藥及精細化工企業由傳統間歇工藝向綠色、安全、快速、經濟的連續工藝轉變。


公司與荷蘭Chemtrix B.V.在浙江臺州、江蘇南京合作組建了連續流微通道工業化應用技術中心(以下簡稱“工業化技術中心”),旨在打造集連續流微通道工藝開發、中試試驗、工業化驗證、技術交流于一體的綜合性連續流微通道應用技術服務中心,以為廣大生物醫藥企業、化工類企業提供專業、完善的智能化連續流工藝整套系統解決方案及一流的技術服務方案。


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